เปียโรอาจจะเกิดและตายที่เมืองซานเซพอลโคร[1] ในทัสเคนี โดยเป็นลูกของเบ็นเนเด็ตโต เดฟรานเชสชิผู้มีอาชีพเป็นพ่อค้าและโรมานา ดิ เปริโน ดา มอนเตร์ชิซึ่งเกี่ยวดองกับขุนนางชั้นรองๆ ในทัสเคนี ของตระกูลฟรานเชสชิ

เปียโรอาจจะร่ำเรียนการเขียนภาพจากจิตรกรหลายคนจากเซียนนาที่มาทำงานที่ซานเซพอลโครเมื่อเปียโรยังเด็ก ต่อมาเปียโรก็เข้าฝึกงานกับ โดเมนนิโค เวเนเซียโน (Domenico Veneziano) ที่ ฟลอเรนซ์ ต่อมาในปี ค.ศ. 1439 ทั้งสองร่วมงานการเขียนจิตรกรรมฝาผนังสำหรับโรงพยาบาลซานตามาเรีย นูโอวาที่วัดซานเอกิดิโอ ซึ่งปัจจุบันสูญหายไปแล้ว นอกจากนั้นเปียโรก็ยังคุ้นเคยกับฟราอันเจลิโคผู้แนะนำให้รู้จักช่างเขียนชั้นครูคนอื่นๆ ในสมัยนั้นเช่นมาซาชิโอและฟีลิปโป บรูเนลเลสกี .

ในปี ค.ศ. 1442เปียโรก็กลับไปซานเซพอลโคร ซึ่งเมื่อสามปีต่อมาก็ได้รับจ้างให้เขียนแท่นบูชาสำหรับวัดไมเซอริคอร์เดียรวมทั้งภาพ “พระแม่มารีปางกรุณา” ที่เขียนเสร็จเมื่อต้นคริสต์ทศวรรษ 1460 ในปี ค.ศ. 1449 เปียโรเขียนจิตรกรรมฝาผนังหลายภาพในปราสาทเอสเต็นเซ (Castello Estense) และที่วัดซานอันเดรอาที่เฟอร์ราราซึ่งก็หายไปเช่นเดียวกัน เปียโรมีอิทธิพลต่องานการเขียนภาพแบบสัญลักษณ์แฝงคติของโคสิโม ทูรา

สองปีต่อมาเปียโรก็ไปทำงานให้ซิกิสมอนโด แพนดอลโฟ มาลาเทสตา (Sigismondo Pandolfo Malatesta) ที่ริมินิ ที่นี่เปียโรเขียนจิตรกรรมฝาผนังสำคัญหลายชิ้น -- “ซิกิสมอนโด แพนดอลโฟ มาลาเทสตาสวดมนต์ต่อหน้านักบุญซิกิสมุนด์” (Sigismondo Pandolfo Malatesta Praying in Front of St. Sigismund) และภาพเหมือนของซิกิสมอนโด ที่ริมินิเปียโรพบนักคณิตศาสตร์และสถาปนิกคนสำคัญของยุคศิลปะวิทยาลีออน บาตติสตา อัลเบอร์ติ ต่อมาเปียโรก็ย้ายไปอังโคนา, เปซาโร และ โบโลยา

งานเขียนจิตรกรรมฝาผนังในวัดซานฟรานเชสโกและอื่นๆ

ในปี ค.ศ. 1452 เปียโร เดลลา ฟรานเชสกาก็ถูกเรียกตัวไปเมืองอเรซโซเพื่อไปเขียนจิตรกรรมฝาผนังแทนบิชชิ ดิ โลเร็นโซ (Bicci di Lorenzo) ที่บาซิลิกาซานฟราเชสโก (Basilica di San Francesco) เปียโรเขียนเสร็จก่อน ค.ศ. 1466 และอาจจะเขียนระหว่าง ค.ศ. 1452 - ค.ศ. 1456.

ภาพเขียน “ประวัติของสัตยกางเขน” ซึ่งเป็นภาพเขียนจากตำนานแห่งสัตยกางเขน (Legend of the True Cross) ถือกันว่าเป็นงานชิ้นเอกของเปียโรและของยุคฟื้นฟูศิลปวิทยา ที่มาของภาพเขียนมาจากตำนานจากยุคกลางที่กล่าวถึงการพบไม้ที่เป็นส่วนหนึ่งของสัตยกางเขน (True Cross) ซึ่งเป็นเรื่องหนึ่งที่บันทึกไว้ในตำนานทองโดยจาโคบัส เด โวราจิเน (Jacobus da Varagine) จากคริสต์ศตวรรษที่ 13[2]

ในปี ค.ศ. 1453 เปียโรก็ย้ายกลับไปซานเซพอลโคร ในปีต่อมาก็ได้รับสัญญาจ้างทำ “บานพับภาพนักบุญออกัสตินแห่งฮิปโป” สำหรับวัดซานออกัสติโน สองสามปีต่อมาเปียโรก็ถูกเรียกตัวไปโรมโดยสมเด็จพระสันตะปาปานิโคลัสที่ 5 เพื่อไปเขียนจิตรกรรมฝาผนังที่มหาวิหารซานตามาเรียมายอเร แต่ในปัจจุบันเหลืออยู่เพียงเล็กน้อย สองปีต่อมาเปียโรก็ได้รับงานเขียนที่วังวาติกันซึ่งก็ถูกทำลายไปเช่นกัน งานสำคัญในช่วงนี้ก็ได้แก่: “พระเยซูถูกเฆี่ยน” (ราว ค.ศ. 1460) ซึ่งเป็นภาพเขียนที่สำคัญและมีข้อถกเถียงกันมากที่สุดในบรรดาภาพจากสมัยยุคฟื้นฟูศิลปวิทยาตอนต้น ซึ่งขณะที่มีลักษณะเป็นแง่เป็นมุมแต่ก็ดึงดูดผู้ดูอย่างเป็นปริศนาไปยังตัวแบบสามตัวที่ยืนอยู่ทางด้านขวาของรูป งานที่เด่นอีกชิ้นหนึ่งของเปียโร เดลลา ฟรานเชสกาคืองาน “พระเยซูรับศีลจุ่มไฟ” (Baptism of Fire), “พระเยซูคืนชีพ” และ “พระแม่มารีแห่งพาร์โต” ขณะที่ทำงานให้กับเฟเดอริโกที่ 2 แห่งมอนเตเฟลโตร (Federico II da Montefeltro) ที่เออร์บิโน เปียโรก็พบกับเมล็อซโซ ดา ฟอร์ลิ (Melozzo da Forlì) และ ลูคา พาชิโอลิ (Luca Pacioli) ขณะที่อยู่ที่เออร์บิโนเปียโรก็เขียนภาพสำคัญสองสามภาพ “ภาพเหมือนของเฟเดอริโกที่ 2 แห่งมอนเตเฟลโตรและภรรยา” (Portrait of Federico da Montefeltro) ปัจจุบันตั้งแสดงอยู่ที่พิพิธภัณฑ์ยูฟิซิ และ “พระแม่มารีแห่งเซนิกาลเลีย” และ “การประสูติของพระเยซู” ภาพเหมือนของเปียโรมีอิทธิพลมาจากเหรียญโรมัน

เปียโร เดลลา ฟรานเชสกามีหลักฐานบันทึกไว้ที่ริมินิในปี ค.ศ. 1482 และทำพินัยกรรมในปี ค.ศ. 1487 ในบั้นปลายเปียโตร เปรูจิโนและลูคา ซินยอเรลลิก็มักจะมาเยี่ยมที่เวิร์คช็อพ วาซาริกล่าวว่าเปียโรตาบอดเมื่ออายุมากขึ้น เปียโรเสียชีวิตที่ซานเซพอลโครวันเดียวกับที่คริสโตเฟอร์ โคลัมบัสเหยียบทวีปอเมริกา